ژن GJB2 و ناشنوایی ژنتیکی: علت، نحوه وراثت و آزمایش ژنتیک

جهش در ژن GJB2 یکی از شایع‌ترین علل ناشنوایی ژنتیکی غیرسندرومی در جهان است. این ژن دستور ساخت پروتئینی به نام کانکسین ۲۶ را می‌دهد. شکل شایع ناشنوایی ناشی از آن مغلوب است؛ یعنی کودک باید جهش را از هر دو والد دریافت کند. در این مقاله می‌خوانید GJB2 چه می‌کند، چرا والدین شنوا هم می‌توانند ناقل باشند، آزمایش ژنتیک چه کمکی می‌کند و درمان‌های ژنی در چه مرحله‌ای هستند.

خلاصه سریع

۱. GJB2 چیست و چه نقشی دارد؟

GJB2 پروتئین کانکسین ۲۶ را می‌سازد. شش مولکول این پروتئین کنار هم قرار می‌گیرند و کانال‌هایی به نام اتصالات شکافی (gap junction) را در گوش داخلی تشکیل می‌دهند. به گفته شرکت‌های درگیر در ژن‌درمانی، این شبکه برای حفظ تعادل یونی لازم برای انتقال صدا در حلزون گوش اهمیت دارد. وقتی ژن جهش می‌یابد، این شبکه درست کار نمی‌کند.

ژن GJB6 که کانکسین ۳۰ را می‌سازد هم می‌تواند به کم‌شنوایی ارثی متوسط تا عمیق منجر شود، اما GJB2 شناخته‌شده‌ترین ژن این گروه است.

منظور از ناشنوایی غیرسندرومی این است که کم‌شنوایی نشانه اصلی بیماری است و مشکل اندام‌های دیگر همراه آن نیست.

۲. این ناشنوایی چقدر شایع است؟

• در مقاله‌های پژوهشی آمده است که بیش از ۵۰٪ موارد کم‌شنوایی مغلوب غیرسندرومی در بسیاری از جمعیت‌ها به جهش GJB2 مربوط است.
• مطالعه‌ای در کره نوشته است جهش‌های GJB2 تقریباً نیمی از موارد کم‌شنوایی مغلوب غیرسندرومی شدید تا عمیق را در بسیاری از جمعیت‌ها توضیح می‌دهند.
• این سهم یکسان نیست. در یونان، جهش 35delG حدود یک‌سوم ناشنوایی‌های پیش از یادگیری گفتار را توضیح داده است.
• شرکت Sensorion برآورد کرده است سالانه حدود ۲۰۰۰ نوزاد در آمریکا، چهار کشور بزرگ اروپایی و بریتانیا با کم‌شنوایی مرتبط با GJB2 متولد می‌شوند.

با توجه به این تفاوت‌ها، برای هر کشور و قوم باید به داده‌های همان جمعیت نگاه کرد. آمار معتبری از ایران در منابع بررسی‌شده یافت نشد و عددی برای آن ذکر نمی‌شود.

۳. وراثت مغلوب و ناقل‌ها

در وراثت مغلوب، هر نفر دو نسخه از ژن دارد؛ یکی از پدر و یکی از مادر. اگر فقط یک نسخه جهش‌یافته باشد، فرد ناقل است و معمولاً مشکل شنوایی ندارد. اگر هر دو نسخه جهش‌یافته باشند، کم‌شنوایی ژنتیکی ایجاد می‌شود.

• اگر هر دو والد ناقل باشند، در هر بارداری احتمال ابتلای فرزند ۲۵٪ است. به همین دلیل بسیاری از والدین شنوا فرزند ناشنوا دارند.
• اگر هر دو والد هر دو نسخه جهش‌یافته داشته باشند، همه فرزندانشان هر دو نسخه جهش‌یافته را خواهند داشت.
• فراوانی ناقل‌ها در جمعیت‌ها متفاوت است. میانگین ناقل‌های 35delG در اروپا حدود ۲٪ گزارش شده است. در کره، ناقل‌بودن جهش‌های بیماری‌زای GJB2 حدود ۳٪ نوزادان شنوا بود. در بلاروس ۵٫۷٪ گزارش شد.

۴. جهش 35delG چیست؟

این جهش حذف یک حرف G (گوانین) از DNA ژن است. مقاله‌های پژوهشی آن را علت اصلی ناشنوایی مغلوب در اروپایی‌ها می‌دانند. گزارش‌های سال ۲۰۱۹ نیز نوشتند که در غرب سیبری بسیاری از مردم این جهش را دارند.

جهش‌های دیگر GJB2 هم گزارش شده‌اند. مقاله‌ای قدیمی‌تر بیش از ۹۰ جهش و مرور جدیدتری بیش از ۳۰۰ واریانت را در این ناحیه ژنتیکی ذکر کرده است. تفاوت عددها به روش شمارش و زمان انتشار مربوط است.

۵. آزمایش ژنتیک: چه کمکی می‌کند؟

• تأیید علت: مشخص می‌کند آیا کم‌شنوایی ژنتیکی است و کدام ژن درگیر است. FDA نوشته است جهش‌های ژنتیکی حدود نیمی از کم‌شنوایی‌های مادرزادی را توضیح می‌دهند.
• مشاوره خانواده: به والدین و بستگان کمک می‌کند احتمال تکرار در بارداری‌های بعدی را بفهمند.
• دسترسی به درمان: برخی درمان‌های ژنی فقط برای جهش‌های مشخص طراحی شده‌اند. ژن‌درمانی تأییدشده برای ژن OTOF نیز به تأیید مولکولی نیاز دارد.

همه آزمایش‌ها یکسان نیستند. در یک مطالعه رومانیایی، پس از آزمایش هدفمند برای تعدادی جهش، برای بخشی از افراد بدون تشخیص، روش‌های تکمیلی مانند MLPA و توالی‌یابی کامل ژن GJB2 انجام شد. پس نتیجه منفی یک آزمایش هدفمند همیشه به معنای نبود جهش GJB2 نیست.

۶. درمان‌ها و آینده

امروز ابزارهای اصلی برای کم‌شنوایی ناشی از GJB2 سمعک و کاشت حلزون هستند. کاشت حلزون قسمت‌های آسیب‌دیده گوش را دور می‌زند و عصب شنوایی را مستقیم تحریک می‌کند.

در حوزه ژن‌درمانی، تا سپتامبر ۲۰۲۶ هیچ ژن‌درمانی تأییدشده‌ای برای GJB2 وجود نداشت. اما کارآزمایی‌های فاز ۱/۲ شروع شده‌اند. شرکت Skylark Bio در اوت ۲۰۲۶ نخستین بیمار را در کارآزمایی SKY-GJB2 درمان کرد و Sensorion مجوز کارآزمایی SENS-601 را در فرانسه گرفت. جزئیات را در مقاله ژن‌درمانی ناشنوایی ژنتیکی ببینید.

این برنامه‌ها هنوز ایمنی را می‌سنجند و اثربخشی آن‌ها اثبات نشده است. ویرایش ژن جنین هم که ربریکوف مطرح کرد، مسیری متفاوت و مناقشه‌برانگیز است و برای بیماران در دسترس نیست.

سوالات متداول

آیا والدین شنوا می‌توانند فرزند ناشنوا داشته باشند؟

بله. اگر هر دو والد ناقل جهش مغلوب GJB2 باشند، در هر بارداری ۲۵٪ احتمال دارد فرزند هر دو نسخه جهش‌یافته را دریافت کند.

آیا شدت ناشنوایی GJB2 در همه افراد یکسان است؟

شدت کم‌شنوایی را باید با شنوایی‌سنجی و نظر متخصص تعیین کرد. فرض نکنید همه موارد یکسان‌اند.

آیا آزمایش ژنتیک برای کودک ناشنوا لازم است؟

معمولاً به تشخیص علت و مشاوره خانواده کمک می‌کند. تصمیم نهایی را پزشک یا مشاور ژنتیک با توجه به شرایط شما می‌گیرد.

آیا ژن‌درمانی GJB2 در دسترس است؟

خیر. تا زمان نگارش این مقاله فقط کارآزمایی‌های اولیه وجود دارد و داروی تأییدشده‌ای در دسترس نیست.

منابع

• PMC: Spectrum of Genetic Changes ... 35delG GJB2 Mutation in Belarus
• Journal of Human Genetics (Korea): carrier frequency of GJB2 mutations
• PMC: Non-Syndromic Hearing Loss in a Romanian Population: GJB2
• Prelingual nonsyndromic hearing loss in Greece (35delG)
• FDA: First gene therapy for genetic hearing loss
• Hearing Health & Technology Matters: Skylark Bio doses first patient (GJB2)
• Hearing Health & Technology Matters: Sensorion SENS-601 French approval
• New Scientist (2019): Five couples lined up for CRISPR babies to avoid deafness